SIGNIFICADO CLÍNICO DO METHYLATION DO ADN: DETEÇÃO E PROGNÓSTICO
As alterações no methylation do ADN são consideradas como mudanças epigenéticas e nao genéticas, porque embora as mudanças epigenéticas afetem a estrutura do ADN, não afetam materialmente o código genético. Nos últimos anos, os estudos numerosos demonstraram que uma correlação próxima existe entre o methylation e a inactivação transcriptional, suportando a noção que não somente as mudanças genéticas, mas igualmente mudanças epigenéticas podem contribuir ao processo carcinogénico (Strathdee e outros, 2002; Yan e outros, 2001). O teste padrão do methylation observado no cancro mostra geralmente uma SHIFT dramática comparada com a aquela do tecido normal. O teste padrão do methylation nos tumores consiste em um hypomethylation global, conjuntamente com o hypermethylation localizado em consoles de CpG (Goelz e outros, 1985). Este hypermethylation regional em consoles de CpG é associado com a inactivação transcriptional de genes relativos cancro (Momparler e Bovenzi, 2000).
Os estudos recentes demonstraram que o hypermethylation de consoles de CpG pode ser implicado no tumorigenesis, actuando como um mecanismo para inactivate a expressão de gene específica de uma disposição diversa de genes (Baylin e outros, 2001). Os genes que foram relatados para ser regulados pelo hypermethylation de CpG, incluem genes de supressor do tumor, genes relativos do ciclo de pilha, de má combinação do ADN genes do reparo, receptors da hormona e tecido ou moléculas de adesão de pilha (Yan e outros, 2001). Por exemplo, deficiência tumor-específica da expressão dos genes MLH1 e MGMT do reparo do ADN (Herman, 1998; Simpkins, 1999) e supressores do tumor, p16, CDKN2 e MTS1, tem sido correlacionado diretamente ao hypermethylation (Jones, 1999; Merlo e outros, 1995). O methylation aumentado do console de CpG pode conduzir à inactivação destes genes tendo por resultado os níveis aumentados de dano genético, predispor pilhas a uma instabilidade genética mais atrasada que contribua então à progressão do tumor (Strathdee e Brown, 2002).
Hypermethylation é agora a mudança epigenética caracterizada a melhor a ocorrer nos tumores, e encontra-se em virtualmente cada tipo de neoplasma humano. O hypermethylation do promotor é tão comum quanto o rompimento de genes clássicos do tumor-supressor no cancro humano pela mutação e possivelmente mais assim (Baylin e Herman, 2000). Aproximadamente 50% dos genes que causam formulários familial do cancro quando transformados na linha do germe são sabidos igualmente para submeter-se a silêncio methylation-associado em vários formulários esporádicos do cancro (Jones e Baylin, 2002).
No cancro, a dinâmica do silêncio genético e epigenético do gene é muito diferente. A mutação genética somática conduz a um bloco na produção de proteína funcional do alelo do mutante. Se uma vantagem seletiva é conferenciada à pilha, as pilhas expandem clonally para causar um tumor em que todas as pilhas faltam a capacidade produzir a proteína. Ao contrário, o silêncio epigenètica negociado do gene ocorre gradualmente. Começa com uma diminuição subtil na transcrição, promovendo uma diminuição na proteção do console de CpG da propagação do heterochromatin flanqueando e do methylation no console. Esta perda conduz aos aumentos graduais dos locais individuais de CpG, que variam entre cópias do mesmo gene em pilhas diferentes (Jones e Baylin, 2002).
