細胞メチル化の機械装置

DNAのメチル化パターンは少なくとも3独立したDNAのmethyltransferasesの複雑な相互作用によって確立されるために知られている: DNMT1、DNMT3AおよびDNMT3B。 DNMT1、3aおよび3bを含んでいる3現在知られていた哺乳類のDNMTsの何れかのHomozygous損失はマウス(等李であるために1992年)で致命的記述されていた。

DNMT1は複製の焦点(等Leonhardt、1992年)に体細胞(等Robertson、1999年)の最も豊富なmethyltransferase、集中する、持っている10 40折りhemimethylated DNA (等Pradhan、1999年)のための好みを、増殖のセル核抗原(PCNA) (Chuang、と相互に作用している等1997年である)。 DNAの複製の後でメチル化パターンをコピーするために責任がある酵素であることを考え従って頻繁に‘のmaintenanceのmethyltransferaseと言われる(RobertsonおよびWolffe、2000A)。 DNMT1は適切な萌芽期の開発、捺印およびX不活性化(等李、1992年のために必要である; 等李、1993年; 等ひげ、1995年)。

DNMT3 methyltransferasesの両方は萌芽期の注入に続くゲノムで行われるとマウスESセル(Okano、等、1999年)の最近統合されたretroviralシーケンスのde novoのメチル化に必要となるde novoのメチル化の波。 これらの酵素に両方ともhemi-およびunmethylated DNAの基板のための等しい好みがある、そういうわけで‘ de novoのmethyltransferases (等Okano、1998年)と言われると考えられ。

最近の調査は3つの酵素がすべてde novoおよび維持機能を両方所有していること、そして、少なくとも体細胞に、特定のmethyltransferasesが他の核蛋白質との相互作用によってある特定のgenomic領域のメチル化に責任があること描写した(RobertsonおよびWolffe、2000A)。 retinoblastoma (RB)の遺伝子の製品、E2F1およびヒストンのdeacetylase 1 (HDAC1) (Robertson、等、2000年)を含んでいるDNMT1複合体の浄化; そしてDNMT1はHDAC2の複合体をおよびco-repressor蛋白質DMAP1および腫瘍の耐障害性の遺伝子101 (TSG101) (Roundtree、等、2000年)形作ることができることを示すイースト2ハイブリッド実験。

実験システムでは、遺伝子の沈黙を仲介するchromatin蛋白質が領域に募集されるまで促進者のメチル化が沈黙させたトランスクリプションの、(等Kass、1997年原因とならないことが)示された。 従ってそれは蛋白質を改造するchromatinの募集によって、そのメチル化の入会者トランスクリプションの損失で起因するプロセス信じられる。 私達のゲノムの大半はpericentromeric異質染色質領域で見つけられるタイプのtranscriptionally抑圧的なchromatinの状態で普通、包まれる。 このタイプのchromatinはdeacetylatedヒストンを含んでいる密集させたnucleosomes、特にdeacetylatedヒストンH3に重くメチル化され、包まれる。 これらのヒストンはヒストンのdeacetylases (HDACs)の処置によって広くdeacetylated。 このdeacetylated州は堅く密集させ、規則的に間隔をあけられ、そしてtranscriptionally無声状態(等Murzina、1999年のnucleosomesを維持する; Struhl 1998年)。 ヒストン3 (H3)のテールのメチル化されたLys9残余のヒストンのマークはこれがtranscriptionally抑圧的なchromatinであることを領域に、そしてdeacetylatedヒストンと共にDNAのメチル化を目標とすると示す信じられる。 H3 Lys9のメチル化はメチル化されたH3 Lys9へのchromodomain蛋白質HP1の結合によって募集されるヒストンのmethyltranscferase (HMT)によって維持される(ジョーンズおよびBaylin 2002年)。

DNAのメチル化はpericentromeric異質染色質のtranscriptionally無声状態の形成にかかわる。 メチルチトジン結合蛋白質(MBPs)はメチル化されたcytosinesとまた多数のchromatin改造の複合体と関連付ける(ジョーンズおよびBaylin 2002年)。 これらのMBPsはHDACsを含んでいる複合体に存在する; 例えば、蛋白質2 (MECP2)をメチルCpG結合するメチル結合蛋白質およびメチルCpG結合領域蛋白質MBD1およびMBD2はtranscriptional co-repressorsと、HDACsを直接結合すると知られているSIN3のような関連付けるためにあった(BirdおよびWolffe 1999年; 等ジョーンズ、1998年; 等NG、1999年)。

わずかゲノムだけtranscriptionally有能である。 Transcriptionallyの実行中のchromatin、euchromatinはトランスクリプション活性剤の複合体によってHDACsを含んでいるDNMTsおよび抑圧的な複合体から保護されるCpGのunmethylatedサイトから、成っている。 促進者のまわりのnucleosomesは異質染色質でより広く間隔をあけられ、重くアセチル化されたヒストンを含んでいる。 ヒストンのマーク、ヒストン3のLys4残余のメチル化は、transcriptionally任意のchromatinと準ある。 Lys4はLys9より別のヒストンのmethyltransferase (HMT)によって、メチル化される(ジョーンズおよびBaylin 2002年)。