ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΜΕΘΥΛΊΩΣΗΣ DNA: ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ
Οι τροποποιήσεις στη μεθυλίωση DNA θεωρούνται ως epigenetic και μη γενετικές αλλαγές, επειδή αν και οι epigenetic αλλαγές έχουν επιπτώσεις στη δομή του DNA, δεν έχουν επιπτώσεις υλικά στο γενετικό κώδικα. Τα τελευταία χρόνια, οι πολυάριθμες μελέτες έχουν καταδείξει ότι ένας στενός συσχετισμός υπάρχει μεταξύ της μεθυλίωσης και της μεταγραφικής αδρανοποίησης, που υποστηρίζουν την έννοια ότι όχι μόνο οι γενετικές αλλαγές, αλλά και οι epigenetic αλλαγές μπορούν να συμβάλουν στην καρκινογόνο διαδικασία (Strathdee και λοιποί., 2002 Yan και λοιποί., 2001). Το πρότυπο της μεθυλίωσης που παρατηρείται στον καρκίνο εμφανίζει γενικά δραματική μετατόπιση έναντι αυτής του κανονικού ιστού. Το πρότυπο μεθυλίωσης στους όγκους αποτελείται από ένα σφαιρικό hypomethylation, από κοινού με το εντοπισμένο hypermethylation στα νησιά CpG (Goelz και λοιποί., 1985). Αυτό το περιφερειακό hypermethylation στα νησιά CpG συνδέεται με τη μεταγραφική αδρανοποίηση σχετικών με των τον καρκίνο γονιδίων (Momparler και Bovenzi, 2000).
Οι πρόσφατες μελέτες έχουν καταδείξει ότι το hypermethylation των νησιών CpG μπορεί να εμπλεχτεί στο tumorigenesis, ενεργώντας ως μηχανισμός για να αδρανοποιήσουν τη συγκεκριμένη έκφραση γονιδίων μιας διαφορετικής σειράς γονιδίων (Baylin και λοιποί., 2001). Τα γονίδια που έχουν αναφερθεί για να ρυθμιστούν από CpG το hypermethylation, περιλαμβάνουν τα γονίδια καταπιεστών όγκων, τα σχετικά με τον κύκλο γονίδια κυττάρων, τα γονίδια επισκευής κακού συνδυασμού DNA, τους δέκτες ορμονών και τον ιστό ή τα μόρια προσκόλλησης κυττάρων (Yan και λοιποί., 2001). Παραδείγματος χάριν, όγκος-συγκεκριμένη ανεπάρκεια της έκφρασης των γονιδίων επισκευής DNA MLH1 και MGMT (Herman, 1998 Το Simpkins, το 1999) και οι καταπιεστές όγκων, p16, CDKN2 και MTS1, έχει συσχετιστεί άμεσα στο hypermethylation (Jones, 1999 Merlo και λοιποί., 1995). Η αυξανόμενη μεθυλίωση νησιών CpG μπορεί να οδηγήσει στην αδρανοποίηση αυτών των γονιδίων με συνέπεια τα αυξανόμενα επίπεδα γενετικής ζημίας, που προδιαθέτει τα κύτταρα στην πιό πρόσφατη γενετική αστάθεια που συμβάλλει έπειτα στην πρόοδο όγκων (Strathdee και καφετής, 2002).
Το Hypermethylation είναι τώρα η ο καύτερα χαρακτηρισμένη epigenetic αλλαγή για να εμφανιστεί στους όγκους, και βρίσκεται σε ουσιαστικά κάθε τύπο ανθρώπινου νεοπλάσματος. Το hypermethylation γονιδίων-υποκινητών είναι τόσο κοινό όσο η διάσπαση των κλασικών γονιδίων όγκος-καταπιεστών στον ανθρώπινο καρκίνο από τη μεταλλαγή και ενδεχομένως πιό έτσι (Baylin και Herman, 2000). Περίπου 50% των γονιδίων που προκαλούν τις οικογενειακές μορφές του καρκίνου όταν αλλοιώνεται στη γραμμή μικροβίων είναι επίσης γνωστά για να υποβάλλονται μεθυλίωση-συνδεμένα να κατασιγάσουν με διάφορες σποραδικές μορφές του καρκίνου (Jones και Baylin, 2002).
Στον καρκίνο, η δυναμική γενετική και epigenetic να κατασιγάσει γονιδίων είναι πολύ διαφορετική. Η σωματική γενετική μεταλλαγή οδηγεί σε μια ομάδα δεδομένων στην παραγωγή της λειτουργικής πρωτεΐνης από το αλληλόμορφο γονίδιο μεταλλάξεων. Εάν ένα εκλεκτικό πλεονέκτημα παρέχεται στο κύτταρο, τα κύτταρα επεκτείνονται clonally για να δώσουν αφορμή για έναν όγκο στον οποίο όλα τα κύτταρα στερούνται την ικανότητα να παραγάγουν την πρωτεΐνη. Αντίθετα, epigenetically μεσολαβημένο να κατασιγάσει γονιδίων εμφανίζεται βαθμιαία. Αρχίζει με μια λεπτή μείωση στη μεταγραφή, που ενθαρρύνει μια μείωση στην προστασία του νησιού CpG από τη διάδοση της ετεροχρωματίνης και της μεθυλίωσης πλαισίωσης στο νησί. Αυτή η απώλεια οδηγεί στις βαθμιαίες αυξήσεις των μεμονωμένων περιοχών CpG, οι οποίες ποικίλλουν μεταξύ των αντιγράφων του ίδιου γονιδίου στα διαφορετικά κύτταρα (Jones και Baylin, 2002).
